吉利德8.05亿美元与Jounce达成CCR8合作，CCR家族还有谁丨医麦猛爆料
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2020年9月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月1日，吉利德科学公司（ Gilead Sciences）和Jounce Therapeutics达成了一项发现与开发协议，获得其JTX-1811项目的独家研发许可。JTX-1811是一种单克隆抗体，可选择性清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润调节性T（TITR）细胞。消息传出后，Jounce的股票暴涨，上涨了70％。
根据交易条款，吉利德将向Jounce支付8500万美元的预付款，并获得3500万美元的公司股权。除此之外，Jounce还有资格基于临床、监管和商业里程碑获得高达6.85亿美元的付款。
JTX-1811靶向CCR8，一种在TITR细胞上富集的趋化因子受体。当JTX-1811与CCR8结合时，它可以通过增强的抗体依赖性细胞毒性机制靶向清除TITR细胞。该抗体将在2021年上半年提交IND申请。Jounce将负责JTX-1811的前期研发工作，直到获得IND批准，此后，吉利德将拥有开发JTX-1811的独家授权。
吉利德科学研发执行副总裁William A. Lee博士表示：“我们非常高兴通过合作，将JTX-1811加入到我们的在研免疫肿瘤疗法的管线中，这些疗法有可能改变对癌症患者的治疗。JTX-1811是对我们其他肿瘤候选药物的补充，并且有潜力成为‘first-in-class’的全新疗法，用于实体瘤和血液恶性肿瘤患者。”
关于Jounce Therapeutics
Jounce Therapeutics是一家临床阶段的免疫疗法公司，致力于通过开发使免疫系统能够攻击肿瘤并通过生物标记物驱动的方法为患者带来长期利益的疗法来改变癌症的治疗方法。
▲ 研发管线（图片来源：公司官网）
Jounce目前有四个开发阶段项目。
Vopratelimab是一种结合并激活ICOS的单克隆抗体，目前正在进行EMERGE II期试验。Jounce还计划使用TISvopra进行另一项II期预测性生物标志物试验。新基在2016年7月与Jounce达成共同开发Vopratelimab和其它免疫疗法的协议，为此支付2.25亿美元首付款。由于Vopratelimab的I期临床数据不佳以及2019年1月BMS/新基宣布双方达成收购协议，新基在2019年7月已经宣布将Vopratelimab和PD-1抗体JTX-4014的权益退回给Jounce。
JTX-4014是一种PD-1抑制剂，旨在与SELECT研究结合使用，并与Jounce的产品线更为广泛。JTX-4014的第一期2期试验是SELECT研究与Vopratelimab联合在生物标志物选择的患者中进行的试验。
JTX-8064是具有first in class潜力的高选择性白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2）抗体，是Jounce Therapeutics转化医学平台发现的首个调节巨噬细胞抗肿瘤活性的候选药物。可以将免疫抑制肿瘤相关的巨噬细胞重新编程为抗肿瘤状态。Jounce预计JTX-8064将于2020年进入临床。
JTX-1811是靶向CCR8的单克隆抗体，可选择性清除具有免疫抑制能力的肿瘤浸润调节性T（TITR）细胞。
趋化因子受体CCR
趋化因子是一种分子量较小的分泌蛋白，具有介导免疫细胞转运和淋巴组织发育的功能。趋化因子作为细胞因子中最大的亚家族，可根据其氨基酸序列中前两位半胱氨酸的位置而分为四大家族：CXC、CC、C和CX3C，相应受体分别为CXCR、CCR、CR和CX3CR亚家族。
趋化因子受体（Chemokine Receptor）属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等。
CCR亚族共有11种克隆，包括CCR1-CCR11。其中CCR2与慢性炎症相关，特别是动脉粥样硬化和多发性硬化病。CCR3在树突细胞上表达，可能在HIV-1感染中发挥作用。CCR4可能在肝损伤的病理生理学中起作用。CCR5是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体。CCR8在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性表达，而在外周血Treg或正常组织上基本不表达，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。
国内外在研企业
和铂医药
和铂医药充分利用其强大的抗体发现平台，包括单克隆B细胞技术、噬菌体展示及杂交瘤等多种技术，成功开发出针对CCR8的特异性抗体。根据临床前研究结果，HBM1022通过与CCR8特异性结合清除肿瘤微环境内的Treg细胞，呈现出显著的抗肿瘤效果，及与抗PD-1抗体具有潜在的良好协同作用。此外，HBM1022还能阻断CCR8与其配体CCL1的结合，同时抑制CCL1介导的肿瘤微环境内TIL-Treg的功能。
普米斯生物
普米斯成立于2018年，是一家专注于新型生物新药开发的制药公司，致力于治疗复杂机制的肿瘤及代谢类疾病，开发已知靶点的me-better和全创新靶点的first-in-class生物创新药。
Kyowa Hakko Kirin
Mogamulizumab是第一个获批上市靶向GPCR的单抗类药物。Mogamulizumab由日本协和发酵麒麟株式会社 (Kyowa Hakko Kirin) 研发，于2012年3月30日获得日本PMDA批准上市并在日本市场销售，商品名为Poteligeo®。Mogamulizumab是一种靶向于CCR4的人源化单克隆抗体，该药批准的适应症为CCR4阳性成人T细胞白血病、CCR阳性外周T细胞淋巴瘤和CCR4阳性皮肤T细胞淋巴瘤。
2018年，FDA批准其用于蕈样真菌病或Sézary综合征（属于CCR4阳性的皮肤T细胞淋巴瘤）的治疗。正在进行的临床试验，除了单独给药，也有联合用药的方案，比如与pembrolizumab联合用于淋巴瘤的治疗（NCT03309878）等。
Allergan
CCR2/5拮抗剂Cenicriviroc目前处于III期临床，由位于美国的加州的Tobira Therapeutics开发，该公司是爱尔兰制药巨头艾尔健(Allergan)的全资子公司。
在 2019 年举办的第 28 届亚太肝病学会年会上，Tacke 团队报到了 Cenicriviroc 治疗成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 和肝纤维化的 IIb 临床研究（CENTAUR）的结果——Cenicriviroc 耐受性良好，治疗 1 年后，相较于安慰剂组，绝大部分的受试者肝纤维化改善≥1 期，且没有出现脂肪性肝炎的恶化，并且较高疾病活动度和疾病分期的患者身上观察到更大的治疗获益。2015 年 FDA 授予该药改善 NASH 和肝纤维化的快速通道审评资格。
CytoDyn
CytoDyn是一家专注于开发新型人源化CCR5拮抗剂leronlimab（PRO140）用于多种治疗适应症的后期临床阶段生物技术公司。leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单克隆抗体，可靶向CCR5。
CytoDyn公司已成功完成了一项leronlimab联合标准抗逆转录病毒疗法用于既往已接受治疗的HIV感染者的关键III期研究。
leronlimab目前正在对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）进行一项Ib/II期人体临床试验。2019年5月，美国FDA授予leronlimab治疗mTNBC的快速通道资格。该公司也正在对leronlimab在癌症和NASH方面开展额外的研究，并计划在适当的时候开展额外的临床试验。
leronlimab还在进行另一项与aGvHD相关的II期临床研究，证明阻断CCR5受体识别特定的免疫信号分子是缓解aGvHD的可行方法。在美国，FDA已授予leronlimab预防GvHD的孤儿药资格。
今年3月，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份新药临床试验申请（IND），开展一项II期临床试验，评估leronlimab治疗对因感染新型冠状病毒肺炎（COVID-19）而出现呼吸系统并发症的患者。
ChemoCentryx
成立于1997的ChemoCentryx致力于以趋化因子为基础来发现、开发和商业化治疗孤儿与罕见疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的口服疗法。公司于2012年登陆纳斯达克。
CCX140是一种作用于CCR2的口服小分子药物，目前已经完成与糖尿病肾病相关的临床II期试验。该适应症权益已经转交给Vifor公司。
CCX507是一种作用于CCR9的口服小分子药物，主要用于炎性肠病的开发。I期临床试验已经结束，正在寻找合作伙伴来推动II期临床。
CCX587是一种作用于CCR6的口服小分子药物，靶向IL-17，主要用于与Th17细胞相关的免疫疾病。目前仍处在临床前研究。
CCX872是一种作用于CCR2的口服小分子药物，用于晚期胰腺癌治疗。目前正在推动与其他疗法联合的II期临床。
CCX559是利用作用于趋化因子受体的口服小分子药物联合PD-1/PD-L1抑制剂来治疗肿瘤，目前仍处于临床前研究。公司同时也在尝试开发一种PD-1/PD-L1的小分子抑制剂。
参考资料：
★ iPS细胞再下一城！日本卫生部批准治疗扩张型心肌病的临床研究丨医麦猛爆料
★ 祐和OX40抗体获批临床，OX40继PD-1后的又一利器丨医麦猛爆料